Sclérose en plaques : comment l'immunité répare la myéline

Contexte et enjeux

La sclérose en plaques touche environ 120 000 personnes en France. Cette maladie neurologique auto-immune se manifeste par la destruction progressive de la myéline, la gaine qui protège et nourrit les fibres nerveuses. Résultat : faiblesse musculaire, troubles visuels, fatigue intense.

Ce qui intrigue les chercheurs, c'est la variabilité entre patients. Chez certains, les lésions sont immédiatement irréversibles. Chez d'autres, le système nerveux parvient à réparer spontanément la myéline endommagée. Comprendre cette différence pourrait ouvrir la voie à de nouvelles thérapies.

Violetta Zujovic, chargée de recherche Inserm et responsable de l'équipe « Métabolisme, immunité et neurodégénérescence » à l'Institut du cerveau à Paris, travaille depuis 1998 au carrefour de la neurologie et de l'immunologie pour élucider ces mécanismes.

Pourquoi certains patients réparent leur myéline et d'autres pas ?

L'équipe de Violetta Zujovic a développé un modèle humanisé de sclérose en plaques chez la souris. Ce modèle permet de déclencher des lésions sur la myéline de façon contrôlée dans le temps et l'espace, puis d'observer l'impact de cellules immunitaires humaines sur l'étendue des lésions ou, au contraire, sur leur réparation.

Premier résultat : la chercheuse a identifié le rôle délétère d'une molécule inflammatoire, CCL19. Cette molécule est fortement exprimée chez les patients dont les cellules immunitaires empêchent la remyélinisation (la réparation de la myéline).

Dès sa thèse en 1998, Violetta Zujovic avait découvert qu'une autre molécule immunitaire, la fractalkine, préservait l'homéostasie (l'équilibre) des cellules microgliales du système nerveux central. Ces travaux pionniers ont établi que plusieurs maladies neurologiques sont associées à la nature et à la quantité de cellules immunitaires présentes dans le cerveau.

L'objectif des recherches actuelles : découvrir des marqueurs d'autoréparation et des cibles thérapeutiques pour orienter le système immunitaire vers la réparation plutôt que la destruction. Les travaux s'élargissent également à d'autres maladies qui touchent la myéline, en particulier les leucodystrophies, maladies génétiques rares affectant la substance blanche du système nerveux.

Ce que ça change pour les patients

Ces avancées scientifiques pourraient transformer la prise en charge de la sclérose en plaques à plusieurs niveaux :

• Prédire l'évolution de la maladie : identifier dès le diagnostic les patients capables de réparer spontanément leur myéline permettrait d'adapter le suivi et les traitements.
• Développer de nouvelles thérapies : bloquer les molécules qui empêchent la réparation (comme CCL19) ou stimuler celles qui la favorisent (comme la fractalkine) ouvre des pistes thérapeutiques prometteuses.
• Élargir les connaissances à d'autres pathologies : les leucodystrophies d'origine génétique, actuellement sans traitement curatif, pourraient bénéficier de ces découvertes sur la réparation de la myéline.
• Personnaliser les traitements : l'équipe de recherche travaille aussi avec des mathématiciens pour modéliser des réseaux de gènes qui contrôlent l'immunité, en identifiant des « gènes influenceurs » à moduler à des fins thérapeutiques.

Un aspect inattendu des recherches concerne le sexe biologique : les gènes à l'origine des molécules inflammatoires ou anti-inflammatoires sont inégalement répartis sur les chromosomes sexuels. Cette variable pourrait expliquer pourquoi la sclérose en plaques touche davantage les femmes (environ trois femmes pour un homme).

Points de vigilance

Ces travaux sont actuellement au stade de la recherche fondamentale et préclinique. Le modèle animal, même humanisé, ne reproduit qu'imparfaitement la complexité de la maladie chez l'humain. Les délais entre une découverte en laboratoire et une application clinique se comptent généralement en années, voire en décennies.

La molécule CCL19 a été identifiée comme délétère, mais aucun essai clinique n'est encore en cours pour bloquer son action chez les patients. De même, les « gènes influenceurs » modélisés par l'équipe restent à valider dans des cohortes de patients plus larges.

Par ailleurs, la recherche sur les leucodystrophies génétiques est encore plus exploratoire : ces maladies rares nécessitent des approches très spécifiques, et les résultats obtenus sur la sclérose en plaques ne seront pas automatiquement transposables.

Ce qu'il faut retenir : les travaux de Violetta Zujovic à l'Inserm éclairent les mécanismes immunitaires qui expliquent pourquoi certains patients atteints de sclérose en plaques réparent spontanément leur myéline tandis que d'autres subissent des lésions irréversibles. L'identification de molécules délétères comme CCL19 et de facteurs protecteurs comme la fractalkine ouvre des pistes pour de futurs traitements personnalisés. Ces recherches fondamentales devront être validées par des essais cliniques avant de bénéficier directement aux patients.